Nació en Illinois (Estados Unidos). Hijo del actor Richard Cusack. Se formó artísticamente en la escuela teatral de su ciudad natal. Sus inicios en el mundo del cine fueron en comedias juveniles de poca trascendencia, pero su carrera ha ido forjándose a medida que los papeles que le ofrecían le permitían desarrollar su gran calidad interpretativa. Logró la fama con su aparición en "The Grifters", de Stephen Frears. Su primera película fue "Class". Algunas películas en las que ha trabajado son "Balas sobre Broadway", "El balneario de Battle Creek", "Medianoche en el jardín del bien y del mal" y "Being John Malkovich".